主人公は、御影町という街にある聖エルミン学園に通う高校2年生の少年。最近この街には「佐伯エレクトロニクス&バイオロジカル&エネルギー・コーポレーション」通称「SEBEC(セベク)」と呼ばれる怪しい雰囲気を持つ会社が進出しており、住民達はその存在を不審に思っていた。 文化祭の準備中、「ペルソナ様」と呼ばれる儀式を行ったために、意識を失ってしまった主人公達は、クラスメイトの園村麻希の見舞いを兼ねて、精密検査のために御影総合病院に赴く。しかし、その見舞いの最中、病院に大きな異変が起こる。巨大な揺れが病院を襲い、通路は迷路のようになり、霊安室の死体が蘇った。しかし、蘇った死体に襲われた時、少年達の体から湧き出る不思議な力があった。ペルソナ使いとしての覚醒である。 ペルソナを使い、やっとのことで病院を脱出した少年達であったが、異変は病院だけでなかった。街全体が不思議な力場に覆われ、街から出ることも入ることもできなくなっており、しかも悪魔達があちこちに出現していた。少年達は、「ペルソナ」を使い、この異変に立ち向かっていくことになる。
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